氫化反應(yīng)在有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域有著舉足輕重的作用，也是18類重點(diǎn)監(jiān)管危險(xiǎn)反應(yīng)之一。傳統(tǒng)間歇?dú)浠に囀芊磻?yīng)溫度和壓力等條件的限制，具有很大的局限性，對氫氣和反應(yīng)裝置安全性要求高、反應(yīng)時間長、轉(zhuǎn)化率低、過渡還原難控制等問題。相比之下，越來越多的連續(xù)氫化實(shí)驗(yàn)不但能強(qiáng)化還原結(jié)果，而且作為一種更安全、更快速、更的氫化工藝被廣泛應(yīng)用于藥物開發(fā)中。

近年有關(guān)流動化學(xué)方法用于氫化反應(yīng)的文獻(xiàn)，主要突出了流動氫化在績效、安全和環(huán)保等方面取得的重大改進(jìn)。通過連續(xù)化的方式，氣液接觸得以強(qiáng)化，氫氣能夠快速滲透到溶劑，增強(qiáng)了氣-液-固（催化劑）的相互作用，進(jìn)而提高反應(yīng)速度。而流動系統(tǒng)中反應(yīng)溫度、壓力和催化劑接觸的嚴(yán)格控制使得快速優(yōu)化和反應(yīng)條件重現(xiàn)成為可能，更為重要的是，流動化學(xué)的應(yīng)用可盡大可能地降低間歇加氫過程的危險(xiǎn)。

下面將通過各類氫化反應(yīng)實(shí)例來見證連續(xù)催化氫化的廣泛應(yīng)用及優(yōu)化成果。

一、康寧反應(yīng)器硝基還原案例

還原芳香族硝基化合物是制備芳胺的重要途徑，芳香胺被廣泛用作醫(yī)藥中間體，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道了用鈀、鉑、雷尼鎳作催化劑在相對溫和條件下進(jìn)行芳香族硝基的連續(xù)還原反應(yīng)并得到非常好的結(jié)果。下面是利用康寧反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)芳香族硝基化合物還原的案例。

釜式反應(yīng)條件：3m3氫化釜，水，鈀碳，4.5Mpa，35℃，7h。

康寧微反應(yīng)器：篩選反應(yīng)溫、催化劑用量，反應(yīng)體系pH

AFR工藝與釜式反應(yīng)結(jié)果比較：

在產(chǎn)品純度一致的情況下，反應(yīng)時間和反應(yīng)壓力大大減低，極大地提高了生產(chǎn)能力。

二、硝基氫化再環(huán)合

硝基流動氫化還原再環(huán)合生成吲哚化合物，收率93%。

優(yōu)化的流動工藝獲得95%以上收率的目標(biāo)產(chǎn)物咪唑。間歇法工藝用Zn和5%鈀碳進(jìn)行氫化，會產(chǎn)生羰基吲哚副產(chǎn)物，制備結(jié)果很大程度上取決于反應(yīng)條件，溫度低于-10℃或高于60℃時，在1.5公斤壓下會產(chǎn)生硝基氧化副產(chǎn)物。

三、康寧反應(yīng)器亞胺還原案例

釜式反應(yīng)條件：THF/甲醇體系，鈀碳，0.5MPa，40℃，反應(yīng)7h

康寧微反應(yīng)器：篩選反應(yīng)溫度、通量

AFR實(shí)驗(yàn)結(jié)果與釜式反應(yīng)比較：

僅用3天的時間就達(dá)到了一個非常好的反應(yīng)結(jié)果。

四、直接還原胺化

還原胺化是形成C-N鍵的經(jīng)典反應(yīng)，10%Pd/C或20%Pd(OH)2/C在一定的反應(yīng)溫度和壓力下容易實(shí)現(xiàn)流動直接還原胺化。

間歇法中，產(chǎn)物升級是涉及的氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)會受限于產(chǎn)品的水溶性，而間歇催化氫化的放大又會受到壓力容器大小的限制。N-烷基亞胺糖制備應(yīng)用連續(xù)還原胺化便可以回避這些問題，幫助快速探索出*反應(yīng)條件。

20% Pd(OH)2/C、原料與C4H10N2合成93%收率的單加合物，消除了間歇工藝中的二次加成與醛還原問題。這一氫化工藝在流動化方案下提高了反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性和環(huán)保性、去除了漫長的純化流程。

五、腈基的還原

芳香腈還原成芐胺，引入氨基。相比于高溫高壓（100°C 、100 bar）及 10% Pd/C催化劑用量，流動工藝在溫和反應(yīng)條件下，使用雷尼鎳催化劑，為芳香腈還原成各種芐胺提供了清晰的路徑。氨在此類反應(yīng)中用來提高反應(yīng)速度。

六、酰胺和疊氮還原

酰胺、疊氮還原快速合成伯胺。就酰胺還原而言，流動化學(xué)可以避免傳統(tǒng)意義上的危險(xiǎn)和低原子經(jīng)濟(jì)性。連續(xù)疊氮還原在低壓和溫和溫度條件下能獲得跟間歇法相同的收率。

反應(yīng)6：120°C，20bar，4%Pt~4%Re/TiO2條件下，酰胺還原成叔胺。

相比于酰胺還原，疊氮化合物還原成胺僅需要在低壓和常溫下進(jìn)行。

七、康寧反應(yīng)器脫保護(hù)（對硝基芐基）案例

• 釜式反應(yīng)工藝條件： THF/水體系，鈀碳，3.5MPa，30℃反應(yīng)1h
• 康寧微反應(yīng)器：篩選溶劑、通量、板塊數(shù)、反應(yīng)體系pH等
• 康寧反應(yīng)器可應(yīng)用于有固體參與的反應(yīng)。針對不同體系，尋找有效的解決方案

溶劑篩選——解決堵塞問題

優(yōu)化通量

表.通量與反應(yīng)溫度的關(guān)系

優(yōu)化板塊數(shù)

AFR與釜式反應(yīng)結(jié)果比較：

實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

• 能夠得到同等或更優(yōu)的反應(yīng)結(jié)果:純度、收率；
• 在較低的壓力下反應(yīng)，反應(yīng)安全可控；
• 獲得滿意的通量參數(shù)，為放大生產(chǎn)提供參考，滿足批量生產(chǎn)。
• 選擇性烯烴與炔烴加氫
• 流動式反應(yīng)器對反應(yīng)參數(shù)的控制使得烯烴還原工藝能夠快速獲得更強(qiáng)的選擇性，但間歇條件下很難滿足

八、選擇性加氫

烯烴、呋喃和腈基的選擇性加氫：調(diào)整反應(yīng)溫度、壓力和停留時間得到四種不同的還原

九、多步連續(xù)流動合成

相比于傳統(tǒng)合成，多步連續(xù)流動合成具有簡化純化操作、提高總收率、改善放大結(jié)果和減少合成周期等優(yōu)勢。

由Suzuki–Miyaura交叉偶聯(lián)、腙化、亞胺還原組成的多步合成聯(lián)芳化合物，在避免使用大量過量硼酸的同時大大地提高了總收率。

十、天然產(chǎn)物的全連續(xù)合成工藝

微通道反應(yīng)器在天然產(chǎn)物的全合成中也有諸多應(yīng)用。

康寧微反應(yīng)器的*心型通道結(jié)構(gòu)對液液、氣液及氣液固非均相體系均有的混合效果，可進(jìn)行進(jìn)料和溫控，模塊化組合可靈活應(yīng)對多步連續(xù)合成的需求。

參考文獻(xiàn)：

1. Org. Biomol. Chem., 2015,13,7119-7130
2. 2018康寧反應(yīng)器技術(shù)交流年會客戶報(bào)告